妊娠肝内胆汁淤积症的治疗

妊娠期肝内胆汁淤积症是一种在妊娠晚期出现以瘙痒及黄疸为特征的并发症。主要危害胎儿，使围生儿发病率和死亡率增高。瘙痒常是妊娠期肝内胆汁淤积症患者的首发症状，多于妊娠28~32周出现，也有早至12周开始者。瘙痒程度不一，部位以手掌、脚掌为主，但无皮损出现，严重者全身瘙痒，个别甚至无法入眠而需终止妊娠。那么治疗妊娠期胆汁淤积症有什么好的方法吗?

1孕妇患妊娠期肝内胆汁淤积症的发病率是多少

妊娠期肝内胆汁淤积症的病因尚不清楚，多数学者认为可能与妊娠后体内雌激素代谢失调有关。妊娠后，孕妇体内雌激素水平升高，造成某些孕妇肝细胞内酶的异常，导致胆盐代谢能力的改变，造成肝内胆汁淤积。当肝功能受到一定程度的影响时，就可出现黄疸。又由于胆盐存积于皮下，刺激感觉神经末梢，就产生了瘙痒症状。

妊娠期肝内胆汁淤积症有家族性的特点，常常母女或姐妹都会发病。本病国内发生率约为2%～4%。不少文献报导ICP有家族性发生的倾向。1965年Hcfzbch报告1例典型的家族性ICP病例，患者第一，二，三次妊娠均有严重瘙痒，第四胎为ICP，产后恢复正常，但在服用避孕药norethindrone及mestranol后黄疽重视，停药20天后消退，患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姊2次妊娠亦均有黄疽，分娩后消退。1976年DePagier报道一个家族四代133名成员中，有4例发生ICP有9例在孕期出现病痒或黄疽，有2例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年又对一个五代50人容易发生ICP的家族中的三代18岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。因此Holzbach认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。

2妊娠肝内胆汁淤积症的治疗

一、药物治疗 本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。

1、S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名思美泰，是近年来国外研究较多，效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病，妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效。其活性成分为S-腺苷-L-蛋氨酸，是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构，在人体内腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成，并作为许多生物反应的底物遍布机体。所有组织之中，它作为甲基提供生理性巯基化合物前体，参与体内重要的生化反应。它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用，并刺激细胞膜的磷脂合成，通过增加肝浆膜磷脂成分，防止雌激素引起的胆汁淤积，它可通过转巯基反应，促使胆汁酸经硫酸化的途径转化，还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对肝细胞的损伤。其与熊去氧胆酸合用效果最佳，可减轻痉挛、降低胆汁酸、转氨酶、结合胆红素等异常生化指标。一般每天800mg，静脉注射，14～20天为1个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转。该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。

2、地塞米松：妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-胎盘单位，胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表雄酮(简称DHEAS)，它是胎盘产生雌激素的前身物质。地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺DHEAS的分泌，降低了雌激素的产生，从而减轻了胆汁淤积。此外，它还可以解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的能力，并能促进胎肺成熟。Hirvioja等对10例孕28～37周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服，连用7天，后3天逐渐减量而停药。结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻，血雌三醇(E3)、血雌二醇(E2)及总胆酸水平均明显下降。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP的首选药物。

3、熊去氧胆酸(简称UDCA)：是一种天然的水溶性胆汁酸，其作用机制尚不明了，可能与下列因素有关：口服可以改变胆酸池的成分，替代肝细胞膜上毒性大的内源性胆酸，抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收而改善肝功能，降低胆酸水平，改善胎儿胎盘单位的代谢环境，从而延长胎龄;其具有利胆作用，防止胆汁淤积，降低血清胆红素。熊去氧胆酸(UDCA)每天1g，分3次口服，连用20天，结果瘙痒症状减轻、血胆酸及ALT下降，但是停药后可复发。

4、考来烯胺(消胆胺)：为一种强碱性离子交换树脂，口服后不被吸收。它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，从粪便中排泄，从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度，对消痒有一定的疗效，但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪、维生素K及其他脂溶性维生素吸收，增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶原时间延长。可用考来烯胺(消胆胺)4g，2～3次/d。同时补充维生素K和其他脂溶性维生素。

还有2种正在试用的药物：①epomeidol：是一种萜类化合物，可通过恢复肝细胞质膜的流动性，逆转雌激素诱导的胆汁淤积，可以明显改善瘙痒，未发现明确的毒副作用，但生化指标无明显改善;②瓜耳豆胶：是一种凝胶形成的纤维，可促进肠道排泄，减轻瘙痒症状，阻止胆汁酸水平的升高，但无法改善胆汁淤积。

5、苯巴比妥：是一种酶的诱导剂，可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，因而增加了肝脏除去胆红素的能力，使血中胆红素下降，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度，并通过改变胆固醇-7α-水解酶的活性，以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险，故孕期不宜长期连续服用此药，用法：每天口服100mg。

6、人血白蛋白或血浆：有利于游离的胆红素的结合，减少胆红素进入胎儿体内，亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。

7、中药治疗：中医理论认为ICP属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅，可以给予中药茵陈汤：柴胡10g，郁金10g，丹参15g，茵陈10g，泽泻10g，当归10g;1次/d，7～10天为1个疗程。1996年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP 63例，无围生儿死亡，瘙痒症明显好转，对照组40例，围生儿死亡5例。

二、产科处理 对ICP患者，应该列入高危妊娠的管理，进行系统监护，加强产前宣教。对中、重度患者，应该提前入院，积极治疗直到分娩，并及时终止妊娠。入院后可以给予以下治疗：

1、氧气吸入2次/d，左侧卧位，每天按时计数胎动。每周测宫高，腹围，体重，以检测胎儿在宫内生长发育情况。

2、孕35周以后，每周进行胎盘功能测定，如检测24h尿E3，血HCG，E3等了解胎盘功能;胎儿生物物理相评分;B型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况，羊水情况;多普勒超声波检查胎儿血流动力学的改变。可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况，临产后密切注意胎心率及羊水的变化。

3、终止妊娠：对ICP孕妇适时终止妊娠是降低围生儿发病率的重要措施。

(1)终止妊娠的时机当孕周≥35周时，估计胎儿体重≥2500g时，可以考虑终止妊娠。如果有胎盘功能减退，或者胎动忽然减少，生物物理相评分减少，NST为无反应型时，则需要及时终止妊娠。

(2)终止妊娠的方式：

A、病情轻，胎盘功能良好，可以选择引产。

B、下列情况应行剖宫产：a.既往有早产，死产及复发性ICP者;b.病程长，胆酸及胆红素高或者合并妊娠高血压综合征等产科合并症;c.羊水过少者。

4、预防产后出血：补充维生素K，产后加强子宫收缩，以减少产后出血。

3妊娠期肝内胆汁淤积症的检查

1.血清胆酸(胆汁酸)测定

是诊断ICP最有价值的方法，也是ICP最主要的特异性证据。胆汁中的胆酸主要是甘胆酸(CG)及牛磺酸，其比值为3:1，测定孕妇血清甘胆酸是早期诊断ICP最敏感方法，对判断病情严重程度和及时监护、处理，均有参考价值。

2.肝功能测定

大多数ICP患者的门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)轻至中度升高，为正常水平的2～10倍，ALT较AST更敏感;部分患者血清胆红素轻—中度升高。

3.病理检查

产后胎盘病理检查可见胎盘及羊膜均呈不同程度黄色和灰色斑块，绒毛膜板和羊膜有胆盐沉积，滋养细胞肿胀、数量增多，绒毛基质水肿、间隙狭窄;ICP患者肝组织活检见肝细胞无明显炎症或变性表现，仅肝小叶中央区胆红素轻度淤积，毛细胆管胆汁淤积及胆栓形成。电镜切片发现毛细胆管扩张合并微绒毛水肿或消失。

4妊娠期肝内胆汁淤积症症状：

ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疽同时共存，分娩后迅速消失。

1、瘙痒

瘙痒常是最主要的主诉，往往是首先出现的症状，常起于28～32周，少数在孕25周前发病。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端，之后向近端扩展，严重病例可累及面部、颈部及耳，但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解，临床上处理较为困难，瘙痒可为持续性也可为间断性，可为全身性也可为局限性。程度可轻可重，轻者不影响日常工作，中、重度瘙痒可影响患者睡眠，多数病人瘙痒在夜间加重，部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。ICP患者瘙痒原因不明，有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处，对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸，因为大剂量胆酸可以诱发人类瘙痒，但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在，因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP患者有瘙痒的原因还不是很清楚。ICP患者一般没有皮疹，但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑。

2、黄疸

在所有的ICP患者中有17%～75%的病人表现为轻度黄疸，有时黄疸也可能是唯一的主诉，但多数黄疸是出现在瘙痒之后的l～4周。ICP是妊娠期黄疸的第2大原因，仅次于肝炎。黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症，还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐，但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围，无急性肝病的证据，80%的病人症状出现于30孕周之后，少数病人症状出现于25孕周之前，瘙痒多在产后数天消退，多数患者瘙痒症状在产后2天内即消失，而黄疸一般消失较慢，但也多在数天内消失，个别患者在分娩后1个月才消失，但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4～6周。但也有报道ICP患者产后2年症状仍不消失，不过这种情况非常罕见。

3、其他症状

发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。

5妊娠期肝内胆汁淤积症病因

雌激素代谢异常(45%)

孕妇体内雌激素水平大幅增加，雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性下降，能量提供减少，导致胆酸代谢障碍;雌激素可使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，流动性降低，影响对胆酸的通透性，使胆汁流出受阻;雌激素作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。上述因素综合作用可能导致ICP的发生。临床研究认为，雌激素不是ICP致病的惟一因素，可能是雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性引起的。

遗传因素(20%)

流行病学研究发现妊娠期肝内胆汁淤积症有家族遗传史，且在母亲或姐妹中有ICP病史的妇女中ICP发生率明显增高，表明遗传因素在ICP发生中起一定作用。

药物(10%)

一些减少胆小管转运胆汁的药物，如肾移植后服用的硫唑嘌呤可引起ICP。

环境因素(10%)

ICP发病率与季节有关，冬季发生率高于夏季，

发病机制

1.雌激素与ICP的关系

(1)临床依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP的病因，现列举如下：①ICP多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期;②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的ICP发生率较单胎高6倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎，所分泌的雌激素较单胎多有关;③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP的症状十分相似;④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP者，再次妊娠时复发率较一般为高。

(2)实验室研究：很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响，关于雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：①胆汁的渗透性增加;②肝窦间隙区钠，钾-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使胆盐转运受到阻碍;③窦状隙区域细胞膜的流动性下降，使胆盐的通过发生障碍;④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积;⑤肝的雌激素受体以及蛋白合成：人们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少，还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的易位，分泌小泡至胆小管区域的运行等。

2.ICP与孕激素的关系

孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP的发病也存在关系，Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例发展成ICP前曾接受过孕激素(0.2～1.0g/d)治疗，停止用药后，部分患者又自然恢复正常，然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少，早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机制与雌激素相似，Meug等(1997)同时测定ICP患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产物，结果是ICP孕妇血中5β-孕烷-3α，20α-孕二醇的硫化产物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物并未改变甚或减少，血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除，约30%的孕酮硫酸化方式是与焦硫酸结合，并可能系经有机阴离子载体转运，ICP患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反映胆管分泌功能受损，但葡萄糖醛酸并不改变，这说明ICP患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有选择性缺陷，丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg剂量于妊娠第13天至孕20天肌注，结果除血清的肝酶，胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似，从电镜下观察，其变化更近似于人类的ICP，因此，孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。

3.ICP与抗心磷脂抗体的关系

抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现，ACA的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂，ACA作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成减少;同时又激活血小板，使血小板黏附，聚集并释放血栓素A2(TXA2)，而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础，ICP患者循环ACA水平显著升高，提示两者间可能存在着某种联系，从血液流变性减退，脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高(与基底膜损伤)方面观察，ICP与妊高征有某些相同变化，因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共同的，与发病有关的病理生理变化之一，而肝细胞可能也受到ACA攻击，以致肝血流迟缓，肝细胞功能障碍，发生肝内胆汁淤积，这些尚有待于进一步研究。

4.硒与ICP的关系

硒(selenium，Se)是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se的摄入量增加，Se是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，其功能认为与维生素E相关，从流行病学观察，ICP的发生率似乎有季节性的变化，Reyes等(2000)测定血中硒的浓度，与9年前比较，Se在非妊娠妇女中增加，自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L，在妊娠晚期时降至(1.08±0.25) μmol/L，为研究其季节性关系，Reyes等试图从Se，Zn及Cu在孕妇不同季节中血液水平的变化，结果是Se的血中水平在夏季时高达(1.34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes等认为近年来ICP的发生率下降可能与Se的升高有关，而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水平有关，在国内，王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒，胎盘中硒的水平 以及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系，ICP患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低，而谷胱甘肽过氧化酶的活性亦下降，呈一致性;正常妊娠时，抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤，而ICP患者当谷胱甘肽过氧化酶降低时，细胞抗氧化防御能力下降，而雌激素的负荷增加，导致自由基形成，影响了肝的胞膜，降低了排泄胆汁的能力。