血友病甲

血友病甲(hemophilia A，HA)是一种X染色体连锁的凝血因子Ⅷ量和分子结构异常引起的隐性遗传性出血性疾病，临床特点为“自发性”关节出血和深部位组织出血。早在公元2世纪，犹太法典已有类似血友病遗传的记载，男孩包皮环切术后出血，他的同母兄弟做包皮环切术有出血的危险。19世纪Schonlein开始使用血友病 (hemophilia)这个名称。那么到底什么是血友病甲呢？下面就是具体的介绍。

1血友病甲病因及临床表现

1.关节出血是本病典型的出血症状之一约见于2/3以上的病例。常发生在创伤行走和运动后。关节出血的好发部位以频度排列依次为膝关节、踝关节肘关节、髋关节肩关节和腕关节。关节出血与该关节的承重和活动强度有关在学步前的儿童很少有关节出血。关节出血常来自该关节的滑膜血管，血液进入关节腔和骨骺等部位关节出血开始时有轻微的关节不适历数分钟到数小时，然后逐渐疼痛加剧关节局部肿胀发热血液渗入皮肤或皮下时可有发红和淤斑鶒关节活动受限。有时患者可有低热鶒，但明显持久发热常提示合并感染。由于关节结构的关系，关节出血常呈自限性。当出血停止后，有些患者关节内血液健康搜索在数天至数周内逐渐吸收关节功能逐渐恢复。反复关节出血使关节造成慢性损伤滑膜炎关节软骨破坏，骨质增生和萎缩，关节面唇样增生和骨赘形成，关节腔狭窄以及骨质坏死和囊性变，导致关节畸形和功能障碍严重者造成跛行。若能对关节出血进行早期替代治疗，常可使患者及早停止出血和疼痛并加快血液吸收，避免严重的血友病性关节病和患者致残。血友病甲患者小关节出血发作很少而脊柱关节极少出血。

2.肌肉出血和血肿是血友病也是其他凝血因子缺乏症的特征，其他出血性疾病少见。常在创伤或活动后发生，也可在创伤不明显情况下发生。可发生在任何部位但用力肌肉群更易发生。约75%患者发生过肌肉出血和血肿。皮下和肌肉出血均有向四周扩散倾向，血肿可以逐渐增大，严重病例尤其是腹膜后出血可引起贫血和休克。血肿压迫重要器官后果严重，腹膜后出血可以引起麻痹性肠梗阻，血肿进入胸腔或颈部可造成呼吸道阻塞，下腹部血肿导致尿路阻塞可影响肾功能血肿压迫神经可致神经损害，髂窝部位的出血常是致残的。肌肉出血的频度依次为小腿、大腿、臀部前臂和腹部。

3.皮肤和黏膜出血皮肤和黏膜部位出血并非本病特点，其他出血性疾病也常有皮肤和黏膜部位的出血。血友病甲皮肤出血的特点是不表现为出血点，而呈片状淤斑并常伴有皮下硬结，系真皮层以下部位出血形成的小血肿，常因轻微创伤引起。皮肤有较大伤口时常出血不止。黏膜出血常见，黏膜部位小伤口常引起持续地出血不进行替代治疗不易停止齿龈、舌和其他口腔黏膜部位的小伤口常出血持续不止，若不进行替代治疗，可以导致严重失血。消化道出血健康搜索不少见，出血常严重，可因食物损伤上消化道黏膜或消化性溃疡引起。成年血友病患者中消化性溃疡发生率为正常男性的5倍。

2血友病甲的临床症状

出血症状

出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向。 出血表现有：

1.皮肤、粘膜出血 由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。

2.关节积血 表现为复发性关节出血及血友病性关节病，是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。

3.肌肉出血和血肿

4.创伤或手术后出血

5.其他部位的出血 2/3 的患者出现血尿。

血浆凝血因子Ⅷ活性

根据患者血浆凝血因子Ⅷ活性和临床表现差异，分成重型、中度、轻型。

①重型，血浆凝血因子Ⅷ活性小于正常的 1% ;

②中度，血浆凝血因子Ⅸ活性约为正常的 1 ～ 5% ;

③轻型，血浆凝血因子Ⅷ活性高于正常的5% 。

其他症状

血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩

口咽或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡

局部血管受压可引起组织坏死

疾病的严重程度与所缺乏的凝血因子血浆水平成正比。

3血友病甲的临床诊断与治疗

临床诊断

理论推断

根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。

实验室检查

血友病甲验室检查的特点是：

①凝血时间延长(轻型者正常);

②凝血酶原消耗不良;

③活化部分凝血活酶时间延长;

④凝血活酶生成试验异常。

基因诊断

利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。

治疗

预防出血

自由养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射。

局部止血

表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。

替代疗法

目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平。使用的制剂有：

因子Ⅷ和因子Ⅸ制剂

冷沉淀物

凝血酶原复合物

输血浆或新鲜全血

约15%血友病甲患者经反复因子Ⅷ 替代治疗后，出现抗因子Ⅷ抗体。这种患者治疗方法是：

①增加因子Ⅷ 剂量达原剂量一倍以上;

②活化因子Ⅶ (Ⅶ a)或活化凝血酶原复合物;

③大剂量丙种蛋白静脉输注;

④免疫抑制剂，如环磷酰胺;

⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。

药物治疗

(1)1-脱氧-8-精氨酸加压素(DDAVP)

(2) 性激素

基因治疗

正在进行动物实验和临床前期验证。

4血友病甲的发病机制

FⅧ基因的缺陷导致FⅧ合成的障碍以及FⅧ分子结构的异常引起FⅧ功能活性的降低或缺乏是血友病的根本病理生理基础。FⅧ基因和血友病甲的基因缺陷，FⅧ基因位于X染色体长臂末端(Xq28)包含186kb，约占X染色体全长的0.1%。外显子26个，总长度约9kb。内含子25个。mRNA长约 9029bp,，引起血友病甲的FⅧ基因缺陷可以是点突变、基因的部分或全部缺失、基因成分插入、产生终止密码的点突变和基因倒位Tuddenham等总结的资料中各种不同的点突变超过80种，插入6种，小的缺失7种，大片段缺失60种。

目前已有近400种FⅧ基因缺陷导致血友病甲。在点突变中健康搜索发生在限切酶位点单一碱基突变数量多，Taq1识别TCGA序列，这一位点的突变可以通过1个Taq1断裂位点的丢失直接得到测定。突变也常发生在CpG二核苷酸序列。精氨酸的密码CGA常受这一序列突变的影响。CG二核苷酸序列发生C→T转换，则CGA突变为TGA这是终止密码，自此以后的蛋白质不再合成常常导致重型血友病。产生终止密码的突变称为无义突变。CG二核苷酸序列发生G→A转换则CGA突变为CAA，这是谷氨酸的密码健康搜索，精氨酸被谷氨酸替代导致不能正常激活的无功能FⅧ分子，其FⅧ：Ag正常而FⅧ：C小于1%。

产生氨基酸被别的氨基酸取代的突变成为错义突变。已有许多错义突变报道，不同错义突变所引起血友病的严重程度有差异。约5%的血友病甲由基因缺失引起并常导致重型血友病已发现的基因缺失分布在整个F Ⅷ基因，没有特别的区段更倾向于发生缺失突变缺失长度可自2bp～210kb以上小的缺失若不改变基因的阅读框架可导致轻型血友病。大的缺失常导致患者测不到FⅧ：Ag。虽然其他基因缺陷的患者也发生抗FⅧ抗体，但无FⅧ：Ag的大片段基因缺失的患者更易产生抗FⅧ抗体。插入是FⅧ基因缺陷中另一种突变类型。部分人类L1序列插入FⅧ基因可引起血友病健康搜索。L1序列是一广泛存在于人类基因组中的较长的重复序列，与反转录病毒反转录酶的DNA相似，由于能在基因组中移动又称为转座子(transposon)。在FVⅢ基因内插入转座子导致血友病甲，已有一些病例的报道。基因倒位健康搜索是近几年发现的又一类血友病甲的基因改变。

FⅧ基因内含子22结构中有1个CpG岛(双向转录活性启动子)，与此岛相关的有2个FⅧ基因的相关基因其1为 F8A基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相反，另一个为F8B基因，其转录方向与FⅧ基因转录方向相同F8A基因在X染色体末端(Xq)有三个拷贝，1 个位于FⅧ基因内含子22内(基因内基因)，另2个位于FⅧ基因上游500kb处健康搜索FⅧ基因内鶒的F8A可与上游2个F8A基因中的任1个发生染色体内的同源重组。重组使Xq末端发生倒位，将FⅧ基因分为方向相反的两部分启动子至外显子22为一部分，外显子23至外显子26为另一部分，两者相距约 500kb，从而导致重型血友病甲。现在认为FⅧ基因倒位约占重型血友病甲的50%

5血友病甲的治疗

1、一般止血治疗：如使用抗纤溶药物及一般促进血小板聚集的止血药物等。对于严重的出血导致的关节及肌肉血肿，可以用绷带加压包扎或者沙袋等局部压迫和冷敷止血。

2、药物治疗：疗效低于凝血因子替代治疗，如使用：去氨加压素、达那唑以及糖皮质激素改善血管通透性等。

3、家庭治疗：家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学以及艾滋病、病毒性肝炎的预防知识等。

4、外科治疗：有关节出血者应在替代治疗的同时，进行固定及理疗等处理。对反复关节出血而致关节强直及畸形的患者，可在补充足量凝血因子的前提下，行关节成型或人工关节置换术。

5、其他治疗：如通过不同的基因疗法，使患者体内表达足量的凝血因子等，目前这些方法尚处于临床试验阶段，还没有完全用于临床。