自体免疫疗法的优势有哪些

传统的肿瘤治疗方法有手术治疗、放疗和化疗。但手术对于对分散的、不可见的癌细胞无法消除，故存在着复发和转移的风险。放化疗可以消灭肿瘤细胞， 缓解病情，但放化疗没有识别的能力，往往在杀死肿瘤细胞的同时杀伤了正常的细胞，长期的放化疗会让患者免疫力降低，出现毒副作用。为弥补这些治疗方法的缺陷，细胞免疫治疗出现了.

1自体免疫疗法的优势有哪些

1、可有效清除手术、放化疗后残余的癌细胞及微小病灶，预防肿瘤的复发和转移;2、可增强放化疗敏感性，减少放化疗毒副作用，提高放化疗的疗效;3、快速恢复手术、放化疗造成的损伤;4、对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，能迅速缓解其临床症状，大部分患者可达到瘤体缩小甚至消失或长期带瘤生存的治疗效果;5、对于放化疗无效的患者，或对化疗药物产生耐药性的患者，同样可以采用细胞免疫疗法延长生存期，提升生命质量。

随着临床效果的日益明显，细胞免疫疗法在临床肿瘤治疗方法中越来越得到医生和患者的青睐。广州复大肿瘤医院将多种细胞免疫治疗措施有机地组合起来，就形成了联合免疫疗法(Combined Immunotherapy for Cancer，简称CIC)。该院逾上万例成功的经验表明，将CIC作为肿瘤综合治疗的重要部分，对进展性或转移性癌肿患者进行治疗，可明显延长患者生存期，阻止或减少复发;手术后肿瘤复发率降低50%，一半的进展期肿瘤患者治疗后可健康存活10-15年或更长。

2免疫疗法的理论

肿瘤免疫治疗的理论基础是免疫系统具有识别肿瘤相关抗原、调控机体攻击肿瘤细胞的能力。科学家提出了肿瘤-免疫循环的概念来解释肿瘤抗原启动免疫反应的过程。

在生长形成肿瘤组织的过程中释放抗原并被树突细胞识别是第一步，这种免疫原性信号可能是由癌症细胞死亡释放的包括促炎细胞因子在内的物质释放;然后，树突细胞将捕获癌症抗原递呈给T细胞(第二步)，激活T细胞，启动效应T细胞抗癌症特异抗原的反应(第三步);最后，激活的效应T细胞随血液循环至肿瘤组织(第四步)，并在肿瘤组织中浸润(第五步)，特异性地识别(第六步)并杀死肿瘤细胞(第七步)。这些死掉的肿瘤细胞又释放了癌症细胞抗原，增加免疫反应的强度。

这是一个简化的理想模型，实际上，肿瘤抗原可能并不会被免疫系统察觉到，树突细胞和T细胞可能会将肿瘤细胞认为是自体细胞(实际上也是突变了的自体细胞)而不会引发效应T细胞反应，T细胞也可能没法正确找到肿瘤组织，也可能在浸润肿瘤组织这一步遭到阻碍，又或者(也是最重要的)即便浸润了肿瘤组织，肿瘤微环境也可能通过各种手段来抑制这些效应T细胞发挥作用。

癌症免疫治疗的目标就是启动自维持的癌症免疫循环，使其扩增和传播，但又不能强烈至产生不受控的自身免疫反应。因此我们必须严谨巧妙地设计免疫治疗的手段，克服种种不能识别的问题和负反馈机制，扩增整个肿瘤-免疫循环，但又不对正常组织造成损伤。目前已经批准上市的药物或者是正在研究中的疫苗、药物、细胞疗法，都是以此免疫应答机制为理论基础，在下面的段落中会具体介绍。

3免疫疗法的种类

治疗性抗体

治疗性抗体是在实验室设计合成的能够摧毁癌症细胞的抗体。有一类治疗性抗体称为抗体药物复合体(antibody-drug conjugates，ADCs)，FDA已经批准了几种ADC治疗不同的癌症。ADC是将抗体和细胞毒药物或者有放射活性的药物连接在一起的复合物，抗体使得ADC连接到癌症细胞表面的靶向分子，一旦连接，细胞毒药物或者有放射活性的药物将杀灭肿瘤细胞。FDA批准的几种ADC药物有：Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)，Brentuximab vedotin (Adcetris)和Ibritumomab tiuxetan (Zevalin)。其他的治疗性抗体不携带毒性药物，有些抗体能够诱导癌症细胞凋亡，有些抗体连接到癌症细胞，这些抗体能够被免疫系统识别，引起癌症细胞的死亡(通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用ADCC或者补体依赖的细胞毒性作用CDC)。有时候这几种机制同时存在。

免疫检查点抑制剂

癌症细胞包含大量的体突变，这些突变导致蛋白表达的改变，可能会被免疫系统认为是外来抗原进而启动免疫反应。尽管在动物模型和患者身上可以观察到内源性的抗肿瘤免疫反应，但这种免疫反应并不足以对抗癌症，因为肿瘤细胞可以引发肿瘤特异T细胞的免疫耐受。免疫检查点抑制剂即基于此而设计，阻断由癌症细胞发出的免疫抑制信号。目前FDA批准了三种免疫检查点抑制剂，Ipilimumab(Yervoy)针对CTLA-4，Nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)针对PD1。CTLA-4和PD1同为免疫哨卡，但在不同地方站岗。

CTLA4的岗位设在淋巴结，即癌症-免疫循环的第三部，类似情报人员存在的树突细胞将捕获的情报(癌症抗原)交给T细胞，以激活T细胞使其成为有杀伤力的军方即效应T细胞。而CTLA4就是抑制这个情报传递过程的敌情甄别人员，CTLA4的内源性配体表达于树突细胞表面，一旦与CTLA4结合，就阻止了T细胞的激活。Ipilimumab作为抗CTLA4抗体，拦住了敌情甄别人员喊停免疫反应，使T细胞正常地激活。PD1的岗位设在肿瘤组织，即癌症-免疫循环的第七步，这里是免疫系统和癌症对抗的战场，研究提示癌症-免疫循环在进行到这一步之前往往都是顺利的，但却可能会被PD-L1和PD1的结合阻止，抗PD1或者抗PDL1的抗体能够阻止PD1与PDL1结合，接触这种抑制，使得T细胞可以顺利杀伤癌症细胞。

癌症疫苗

治疗性疫苗通常是从患者的癌症细胞或者癌症细胞合成的物质出发进行设计，使得树突细胞负载上肿瘤特异的抗原递呈给宿主T细胞，进而将T细胞激活，引发免疫应答。癌症细胞可以通过创造一个抑制免疫反应的微环境来引发免疫耐受，要打破免疫耐受，就要寻找高质量的抗原即给情报人员提供准确的情报，再用上合适的联合用药，使得这些抗原顺利地诱导免疫系统攻击携带同样抗原的肿瘤细胞。然而目前为止不论是使用单一抗原(例如MAGE-A3用于非小细胞肺癌)，还是肿瘤细胞裂解物(例如GVAX)，都没有取得成功。

树突细胞是最主要的抗原递呈细胞，癌症疫苗的另一个研发思路就是DC疫苗。目前全球唯一批准上市的治疗性疫苗Sipuleucel-T(Provenge)就是DC疫苗。从患者的外周血单核细胞中提取树突细胞，负载上前列腺癌特异的抗原，回输至患者体内。患者的中位生存期延长了4个月。但是临床试验并没有显示出肿瘤缩小或疾病反应率的提升。并且鉴于方法较复杂也并没有被广为使用。

溶瘤病毒

溶瘤病毒并不是一种新型治疗方法，对病毒治疗癌症的研究已经有上百年的历史，却长久以来都没实现以毒攻毒的效果，直至人们可以使用基因工程对病毒进行改造，溶瘤病毒疗法才有了新的希望。目前FDA批准上市的溶瘤病毒只有一种，即在2015年10月27日批准上市的lmlygic (Talimogene laherparepvec)，也称为T-VEC，是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒，用于皮肤及淋巴结黑色素瘤的治疗，T-VEC随后也被欧盟批准上市。

一项在436位不可切除的黑色素瘤患者中的III期临床试验显示，接受Imlygic治疗的研究受试者有16.3%的人其皮肤及淋巴结中黑色素瘤病灶减小，并且这种减小持续至少6个月，相比之下，接受对照药物治疗的受试者中有2.1%的人达到这一标准。溶瘤病毒被认为通过两种机制发挥作用，一是选择性地感染肿瘤细胞而导致肿瘤细胞的裂解破碎死亡，二是诱导系统性的抗肿瘤免疫反应。

细胞治疗

在没有外界干预的情况下，人体内可以识别肿瘤细胞的T细胞数目是非常非常少的，在多达10的10次方数量级的T细胞中，能识别肿瘤细胞的也就几千个，通过以往免疫调节的手段可能也只能达到10的5次方的数量级。所以正常情况下，尽管人体内存在识别肿瘤的T细胞，但也没有引起明显的生物学效应，原因是数目太少。细胞治疗就是要解决这个问题。

细胞治疗目前还是一种实验性的治疗技术，称为过继细胞转移(adoptive cell transfer，ACT)。在一些小型的临床试验中，一些患有晚期癌症的患者(主要是血液肿瘤)通过ACT疗法之后肿瘤彻底消失了。某些患者的治疗效果已经持续了好几年。

ACT的一种方式，就是从肿瘤中提取肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)，通过实验室检测挑选出最能识别患者肿瘤细胞的TIL进行扩增，然后用免疫系统信号蛋白(即细胞因子)将其激活以后回输入患者体内。这种方法的一个前提条件是TILs已经有识别肿瘤细胞的能力，只不过在肿瘤微环境中，TIL的数目以及识别能力还不够，不足以消灭肿瘤细胞，或者战胜微环境中的免疫抑制信号。而通过体外扩增并激活的方式可以跨越这些障碍进而达到消除肿瘤的目的。

另一个被广泛研究的ACT的方式是CAR-T细胞治疗。从患者血液中提取T细胞，将其进行修饰，使其表达一种称为嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)的蛋白，扩增之后回输到患者体内。CAR是一种修饰后的T细胞受体，表达于T细胞表面。这些受体能够将T细胞连接到癌症细胞表面，一旦连接，这些T细胞就会被激活进而攻击癌症细胞。

免疫系统调节剂

还有一类免疫治疗是调节免疫系统活性的蛋白，包括细胞因子和某些生长因子。两种常用于癌症治疗的细胞因子是白介素和干扰素。免疫调节剂可能通过多种不同的机制发挥作用。例如，干扰素可以激活包括自然杀伤细胞和树突细胞在内的白细胞，进而增强免疫系统对癌症细胞的杀伤能力。

4生物免疫疗法的副作用是什么

当癌症进行晚期的时候，已经是不能采用手术进行治疗了，或者出现了癌症复发、转移的情况，这时候采用生物免疫疗法，可以缓解症状，延长人的生命等。但是这种治疗方法也是有一定的副作用的，它会降低患者的免疫的功能，因为这种治疗方法在杀死身体中的癌细胞的同时，还会杀死身体中正常的细胞。不过这种疗法虽然有一定的副作用，也是目前比较好的治疗癌症的方法了。

5生物免疫疗法和细胞免疫疗法有何区别

生物疗法是运用生物技术和生物制剂对从病人体内采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。对于治疗恶性肿瘤有显著的疗效。生物免疫治疗，可起到改善生活质量、延长生命的积极作用，生物免疫治疗在控制癌细胞扩散转移方面也有良好的效果。治疗后多数患者食欲增加、乏力缓解，一般情况明显改善，大大提高了患者的生活质量、延长生命。细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法、树突状细胞(DC)疗法、API生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法等。传统疗法分手术、放疗和化疗等，这些传统的治疗方法并不能很好的做到杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤活性，导致肿瘤病人的转移复发率非常高，但各种治疗各具意义：①手术治疗对肿瘤的有效时间是早期，并且需要考虑患者的年龄以及身体健康状况，同时手术以及放疗只能去除肉眼看得见的肿瘤组织，无法对付那些微小的肉眼看不见的肿瘤组织，所以肿瘤病人做完手术后经常担心复发的问题;②化疗是用化学药品进行治疗，说是药品，其实从另外一层含义讲也是毒药，既杀灭癌细胞，同时也杀伤正常细胞，因此很多病人无法耐受化疗的治疗方法，会有很严重的副作用，严重的情况下可以加速病人的死亡。③放疗是用射线消除病灶，是作为治疗恶性肿瘤的一个重要手段，但放疗不能减轻化疗的毒性作用，化疗也不能减少放疗的损伤作用，如化疗抑制全身的骨髓，放疗也产生局部的骨髓抑制，病人常常因骨髓抑制血相低而无法继续治疗。在做胸部肿瘤放疗时，化疗后的病人放射性肺炎或肺纤维变、放射性心包炎的发生明显增多，有时不得不减少放疗剂量，增加了放疗的难度。④细胞免疫治疗，它是针对如何预防恶性肿瘤的复发而来，其最主要的原理就是把患者的外周血中的单核细胞(属于免疫细胞的一种)在体外分离出来，经过特异性抗原作用及实验室培养，使其具备特异性杀伤肿瘤的能力，同时在体外将这种细胞扩增到一定数量后再回输到体内，杀灭那些肉眼看不见得肿瘤细胞，从而预防肿瘤的复发和转移，在一定程度上解决了患者放化疗后免疫力差，生活质量低的严重问题，并且由于自体细胞免疫治疗的机理可以提高患者免疫力，所以在一定程度上可以大大延缓患者的生存时间。21世纪初人类开始的生命方舟计划，使得细胞免疫治疗在治疗癌症上取得了长足的进步。