怎么治疗神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是儿童和婴儿最常见的实体肿瘤之一，发病率为8/10万，发病年龄多见于1～5岁。其起源于神经嵴，可发生于交感神经系统的任何部位，早期可发生转移，恶性度极高，那么，怎么治疗神经母细胞瘤?让我们一起来看看下面的介绍吧。

1神经母细胞瘤的诊断

最终的诊断依赖于术后的病理，但同时也要综合考虑患者的临床表现以及其他的辅助检查结果。

生化检查

将近90%的神经母细胞瘤患者，其血液或尿液里儿茶酚胺及其代谢产物(多巴胺，高香草酸、香草扁桃酸)的浓度较正常人群有显著升高。

影像检查

另外一个检测神经母细胞瘤的手段是间位腆代苄胍扫描。该检查的分子机理为，间位腆代苄胍是去甲肾上腺素的功能类似物(analog)，并可被交感神经元所摄取。当间位腆代苄胍与放射性物质如碘-131或者是碘-123耦联后，即可作为放射性药物而用于神经母细胞瘤的诊断以及疗效监测。碘-123的半衰期为13小时，常作为检测的优选手段;碘-131的半衰期为8天，其在大剂量使用时，可作为治疗复发以及顽固性神经母细胞瘤。

免疫组化学检查

显微镜下，神经母细胞瘤呈现为蓝染的小圆形细胞，菊花形排列。肿瘤细胞围绕神经毡呈菊花形排列，与其他的肿瘤(如视神经母细胞瘤)围绕血管呈菊花形排列有所不同。其他还有一些神经母细胞瘤所特异的免疫组化染色，用以与其他肿瘤(尤因肉瘤，淋巴瘤等)进行鉴别诊断。

2怎么治疗神经母细胞瘤

1 化疗

术前的化疗可减轻肿瘤与周围组织粘连，使肿瘤纤维化，缩小病灶，甚至使肿物完全消失，更适合手术。术后再配合化、放疗，疗效可明显提高。常用有效药物有5类：环磷酰胺(CTX)或异环磷酰胺(IFO);阿霉素(ADM)或柔红霉(DNR);顺铂(DDP)或碳铂;足叶乙甙(Vp-16)或鬼臼噻吩甙(Vm-26);长春新碱(VCR)。根据分期、年龄及其他预后因素采用不同强度的联合化疗方案。

美国St Jude儿童研究院报道的方案是：(1) Ⅱ期NB手术切除肿瘤后用CTX-ADM 方案，必要时换用DDP-Vm-26方案。(2)< 1岁的Ⅲ、Ⅳ期化疗方案基本上同Ⅱ期。如果DNA 指数(DI)> 1，用CTX-ADM 方案5疗程，若DI=1则用DDP-Vm-26方案5疗程。但需进行第2次探查手术及术后维持化疗4疗程以上。(3)>1岁的Ⅲ、Ⅳ 期NB采用CTX、DDP、ADM/CTX、Vp-16(Vm-26)交替方案。对>1岁的Ⅲ、Ⅳ期及具有重要预后不良因素(瘤细胞N-myc拷贝数≥10、DI=1、第1对染色体短臂有等位基因缺失等)的Ⅱ期，欧美国家多采用与上述类似的多药联合方案。最近研究指出，没有恶性生物学特点(有全长型TrkB表达，l号染色体短臂缺失等)的患者似乎没有必要进行除手术外的治疗，术后不做任何辅助治疗，甚至包括存在微小残留病变(MRD)者。

2 外科手术切除

其原则是尽可能切除肿瘤，廓清转移淋巴结，必要时切除受累器官。目前肿瘤外科治疗已从单纯的解剖模式逐步转为与生物学相结合的概念，手术不单要去除肿瘤，还要重视综合治疗，注意保护机体的免疫功能，以达到满意的治疗效果。神经母细胞瘤生长迅速，早期转移，恶性程度高，许多患者确诊时已达Ⅲ 、Ⅳ期，给原发肿瘤的完整切除带来了困难。近年来，国内外许多学者提出应用延期和二次手术治疗神经母细胞瘤，即通过术前化疗使原发肿瘤缩小，为完整切除肿瘤创造条件，同时能有效杀灭循环血液中的肿瘤细胞微小转移灶，减少肿瘤细胞的远处转移。并已从临床肿瘤切除率、患儿生存率、肿瘤病理观察、DNA含量变化，N-myc基因的检测上得到了客观的依据和科学的证明。

复旦大学附属儿科医院对经术前化疗的神经母细胞瘤病例进行2～6年的疗效随访，结果表明2年生存率69.0%，5年生存率23.0%，较只采用术后化疗者明显提高。器官保存和生存质量的提高亦成为延期和二次手术治疗神经母细胞瘤的重要成果。手术指征：延期手术仅应用于临床表现典型而原发肿瘤不能I期切除的神经母细胞瘤患者。

二次手术指征：(1)肿瘤性质不明确，术中活检病理确诊为神经母细胞瘤而不能I期切除者;(2)原来临床判断有切除可能，手术不能完全切除，化疗或局部放疗后，CT、B超仍提示有肿瘤残余;(3)肿瘤部分切除，化疗或放疗后肿瘤消失，但CT和B超仍提示区域淋巴结肿大，VMA持续增高者。

手术时机的把握：一般在原发肿瘤经一段时间化疗后明显缩小并处于稳定阶段，VMA降低，患儿全身情况较好的情况下进行手术，多为术前化疗2～6个月后。另外，为了提高神经母细胞瘤的疗效和患者的生活质量，许多学者提出各种不同的治疗方案：Kiely根据神经母细胞瘤很少侵及血管中膜，只侵及血管外膜的特点，提出神经母细胞瘤根治性切出的方法，即解剖分离受侵的血管，将肿瘤连同各主要血管的外膜一起切除，并将该术式称之为血管型外科。常盘和明应用微粒活性碳研究腹膜后淋巴引流的特点后提出，自原发肿瘤一肾动脉根部淋巴结一(头侧)锁骨上淋巴结或(尾侧)髂总骶中动脉淋巴结的3站淋巴引流。士田嘉昭又将其简化为6个区，进而提出左、右侧原发于肾上腺神经母细胞瘤的淋巴结廓清范围，其实施病例证明有利于提高Ⅲ、Ⅳ 期神经母细胞瘤的疗效。

3 放疗

神经母细胞瘤对放疗敏感，放疗主要用于控制不能完全切除的局限化肿瘤及化疗不能完全控制的肿瘤。对不能手术切除的肿瘤引起的疼痛或器官功能异常做姑息治疗。如何提高放疗对于肿瘤细胞的特异性是对放疗学的一大挑战。碘苄胍法(metaidobenzylguanidine，MIBG)即利用碘苄胍与去甲肾上腺素的相似性，使被神经母细胞瘤细胞所摄取，从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。有学者提出可在化疗前应用MIBG法，又有学者提出，由于MIBG法对于骨髓抑制的不良反应，可加用干细胞移植以提高对高剂量MIBG 的耐受力，加速骨髓抑制的恢复。另有新的放疗方法为将对神经母细胞瘤有特异性识别作用的单克隆抗体与放射性元素相结合，以提高对瘤细胞杀伤的特异性。近期研究有使用131I标记的抗神经节苷脂(GD2)抗体3F8，186Rh标记的嵌合GD 抗体Chl4、18，以及放射性元素标记的嵌合ChCE7，这些都将为神经母细胞瘤的治疗提供新的方向。

4 干细胞移植(SCT)

4.1 骨髓移植(BMT) 骨髓移植目前应用于难治性神经母细胞瘤上，常用自体骨髓移植。骨髓移植前应行大剂量化疗、外科切除肿瘤、术中放疗以达到完全缓解后，再行巩固化疗一

段时间。自体骨髓移植是抽取自体骨髓液，体外净化后重新输入，同时给予集落刺激因子及多种生长因子，使造血重建。关于如何评价自身骨髓移植的疗效，目前尚无定论。Shuster等比较了手术加常规化疗和手术、常规化疗后自身骨髓移植两种方案治疗l12例> 1岁晚期病例，结果显示自身移植对长期预后无明显改善，认为还需大宗、有双盲对照的研究，方可考虑把骨髓移植列为一种常规治疗。

4.2 自体外周血干细胞移植(PBSCT) 在大剂量强化化疗方案的基础上应用造血干细胞移植的方法以重建造血和免疫功能，提高肿瘤患者的无瘤生存率已成治疗神经母细胞瘤的新突破。由于被肿瘤细胞污染的骨髓干细胞往往会成为肿瘤复发的隐患，而对于移植骨髓的过度净化处理会造成骨髓衰竭、延迟恢复、排斥反应，又是移植成功的一大障碍。故自体外周血造血干细胞移植，则成为当今造血干细胞移植的一大热点。自体外周血造血干细胞移植具有复发率低、移植后骨髓恢复快、免疫重建早、收集方便等优点，大剂量的美法仑140～180mg/m2被认为是治疗复发性神经母细胞瘤，晚期转移的高危组神经母细胞瘤干细胞移植前的有效预处理方法。有关的动员剂有3种：(1)肿瘤化疗药物如CTX、阿糖胞苷，可以在杀灭肿瘤细胞的同时反馈性地提高干细胞含量;(2)硫酸葡聚糖，可将储存池中的造血干细胞动员到外周血;(3)各种重组的人造血细胞刺激因子如G-CSF、GM-CSF等。移植时机一般选择在化疗、手术治疗结束，患儿肿瘤负荷较小时，为使干细胞免受放射损伤，干细胞采集一般安排在放射治疗前，以利于造血恢

复。美国费城儿童医院1995年回顾分析207例Ⅳ期神经母细胞瘤患儿资料，认为行造血干细胞移植的患儿肿瘤复发的相对危险度为不移植坚持常规化疗患儿的58%，4年无瘤生存率前者为40%，后者仅为19%。日本亦有相似的报道，这为神经母细胞瘤患儿带来了希望。

4.3 脐血移植 人脐血来源丰富且易采，而造血干/祖细胞较骨髓和外周血更为原始。脐血富含CD34 细胞，大部分属于初始髓系分化细胞，对异抗原刺激反应较低，移植物抗宿主反应低，且具有高增生和长期骨髓重建能力，移植成活率高。CD34 CD8-细胞具有B细胞和粒细胞两种分化途径的能力，更适于给综合治疗后骨髓严重抑制的恶性肿瘤患者移植。

5 诱导分化治疗

NB细胞较其他肿瘤细胞更具有体外诱导分化成熟的特点，常用的诱导分化剂有维甲酸类(RA)、细胞因子(CK)类，如γ干扰素(IFN-γ)等，二甲基亚砜、神经生长因子(NGF)、维生素D。(Vit D3)等。维甲酸是维生素A的衍生物，体内存在的维生素A代谢产物有全反式维甲酸，3,4-脱氧维甲酸和9-顺式维甲酸。这些活性物质在生物体的胚胎发育、器官形成、生殖细胞分化和维持正常的生理稳定中起重要作用。近年来应用全反式维甲酸治疗急性粒细胞性白血病已取得了可喜的成就。维甲酸通过其受体(RAR或RXR)起作用，许多学者报道其能诱导神经母细胞瘤细胞的分化，介导神经母细胞瘤细胞生长抑制，加速肿瘤细胞的凋亡。近年在对RAR的3大亚型研究中，RARr受到重视。在人类神经母细胞瘤中，内源性RARr的降低表达抵消了肿瘤细胞对维甲酸的敏感性，促使细胞增殖，并与恶性细胞表型有关，而RARr选择性结合能明显地抑制神经

母细胞瘤细胞的生长，特别是诱导细胞凋亡而不是分化。因为恶性或转移性的神经母细胞瘤内源性RARr低表达，并缺乏凋亡，从而认为能与RARr选择性结合的维甲酸会为临床治疗神经母细胞瘤开辟新的途径。对于维甲酸的几种衍生物中，9-顺式维甲酸(9cRA)被认为前景良好，原因为：(1)9cRA可能是选择性的RARr结合剂，在产生持续的形态学分化和抑制增生中效应远较全反式维甲酸好;(2)9cRA 可与RAR和RXR结合，而RXR/RXR同源二联体可能是更有效的转录激活剂;(3)神经母细胞瘤细胞株对分化引起的耐药性，可以通过9cRA 的间歇治疔方案来克服。最近，Moore等分别用维生素D。的3种同类物处理NBLA-N-5细胞株，结果发现同类物中的KH1060、EB1089的浓度为1，25-(OH)2D3的1/100时就能达到同样的诱导分化效果。前者既发挥了高的促分化潜力，又能克服用后者大剂量所造成的高钙血症。细胞的分化伴随着Trk不同的表达调节，而IFN-γ通过选择性增加TrkA mR-NA表达而使NB细胞轴突延伸继而分化。而表TrkA、TrkC的NB细胞加入NGF，将促其分化为神经元样细胞，去掉NGF时，将导致其凋亡。

6 免疫生物学治疗

6.1 病毒治疗 有人用Edmonston麻疹病毒株持续感染NBC 1300株，克隆NS20Y，引起细胞毒T淋巴细胞(CTL)活性增强，从而识别、溶解被感染及未感染的NB细胞，同时，激活两种IFN 诱导酶，可明显阻止肿瘤生长，提示该病毒的感染可激活有效的抗瘤免疫。Lorence等直接把新城疫病毒(NDV)注射给荷瘤鼠，发现NDV选择性地在NB细胞内复制且杀伤该细胞，使肿瘤发生消退。

6.2 疫苗治疗 临床普遍使用的自体肿瘤疫苗其抗原性极弱，抗瘤免疫功能也极弱。而特异有效的肿瘤疫苗需加免疫佐剂修饰。目前用以修饰疫苗最多的是细胞因子。把白介素(IL)-2利用腺病毒载体导人自体TC作为疫苗治疗10例进展期神经母细胞瘤儿童。逐渐增加剂量，发现肿瘤免疫原诱导一个以持续的CD4 T淋巴细胞主导的中度局部炎症反应，循环血中CD25和DR CD3 T细胞升高，同时出现IgG抗瘤抗体及CTL杀伤自体TC的特异性抗瘤反应。5例肿瘤免疫反应明显，其中4例多种抗瘤活性同时存在。

6.3 细胞因子治疗 细胞因子治疗是通过激发体内特异性非特异性抗瘤免疫反应，改变机体免疫耐受的格局。常用细胞因子有IL-2、IL-12、IL-7、IFN-7及肿瘤坏死因子α(TNF-α)。NB细胞显示多种潜在性肿瘤相关抗原(TAA)，但却缺乏提呈TAA 给宿主免疫系统的人类组织相容性白细胞抗原(HLA)分子，使T细胞介导的免疫应答不能被激活，NB发生免疫逃逸。有报道鼠源性NB C1300细胞，加入IFN不仅导致了主要组织相容性复合体(MHC)I类分子表面抗原增多，也增加了被修饰的TC对被II-2激活的杀伤细胞溶解力的敏感性，IL-2与IL-12联合应用可增加天然杀伤细胞(NK)的溶瘤力。高险性患者自体骨髓移植后，全身给予IL-2，可明显增强NK 和淋巴因子激活的杀伤细胞活性，达到控制NB的目的。其不良反应如发热、肝大等是自限性的。特异性抗血管源内因子α和肿瘤特异性抗体IL-2合成蛋白，应用于有肝转移的高险性NB模型上，肿瘤血管密度降低50%，肿瘤局部发生炎症反应，随即肿瘤发生坏死。联合免疫治疗效果明显优于单一免疫治疗效果。

7 基因治疗

基因治疗是在DNA或RNA水平上人为地将某些外源基因导入相应靶细胞从而使其获得表达，而产生的特定的生物学效应，以达到治疗目的。

7.1 CK基因转染NB细胞 TC靶向的CK基因治疗是将CK基因转导人肿瘤细胞中，从而激发机体产生抗瘤免疫反应。将含有新霉素磷酸转移酶基因和IL-2基因通过逆转录病毒载体GINCV 12，导人14例进展期NB患者的细胞系中，并把转导后细胞株和患者的淋巴细胞联合培养，发现淋巴细胞对两种细胞(原代NB细胞及转导后的NB细胞)均有强有力的细胞毒活性作用。这种活性是HLA 非限制性的，主要由CD16 或CD56 和CD8 淋巴细胞介导的。转导后的细胞株持续分泌IL-2至少3周。Lode等将编码鼠源性IL-2基因转人杂交的A/J鼠NB细胞株NXS2(该株可致A/J鼠肝、骨髓转移)中，将其作为瘤苗给A/J鼠接种7d后，再给5×104 NXS2野生型NB细胞株，结果发生保护性免疫反应，而不形成骨髓及肝的瘤细胞转移。体外实验证实，这是MHC I类限制性CD8 细胞介导的杀伤转导细胞及原代细胞免疫应答。另有报道转人人IL-2基因或鼠粒细胞巨噬细胞集落刺激因子基因的鼠源性NB细胞，其本身的致瘤性及肝转移力大大降低。

7.2 MHC分子基因转导NB细胞 Hock等用表达MHCⅡ类分子基因的重组逆转录病毒载体导人鼠NB细胞Neuro-2a中，发现正常鼠接种这个转人后的瘤株并不致瘤，且对未经转导的原代Neuro-2a细胞侵人有免疫作用，而对原有Neuro-2a肿瘤的小鼠有治疗作用。此种Tc抗原完全失去致瘤性，且能诱导特异性抗瘤免疫。MHC II类分子可作为基因增强NB抗原提呈，激活T细胞依赖性免疫应答。

7.3 自杀基因治疗 该疗法是将编码某一敏感性因子的基因转人肿瘤细胞，使该细胞对某种原本无毒或低毒的药物产生特异敏感性，由此造成TC死亡。这种表达敏感性因子的基因称为“自杀基因”或药物敏感基因。主要是原核/真核生物的酶类基因，如单纯疱疹病毒一胸苷激酶基因等。

7.4 针对肿瘤表达的特殊基因治疗 恶性表型的NB的基本特征是N-myc基因异常扩增。对该基因高表达的细胞株转导N-myc反义DNA寡核苷酸(可特异性封闭N-myc基因)，发现转导后的细胞增殖活性降低，并出现了细胞分化。针对未分化的NB细胞1/3有blc-2基因表达和化疗后80% 有blc-2表达，Dole等对无blc-2表达的Sheep-1 NB细胞株导人blc-2基因，发现该NB细胞对顺铂、VP-16诱导的细胞凋亡受到抑制，提示抑制blc-2基因表达可使NB细胞丧失多药耐药性。

7.5 血管形成抑制因子(angiostatics) 神经母细胞瘤生长迅速，血管丰富，早期转移，恶性程度高，新生血管的形成在该肿瘤的生长和转移中起了重要的作用。血管形成抑制因子由此产生，以破坏肿瘤生长赖以生存的环境。在神经母细胞瘤裸鼠模型中，研究者观察到血管形成抑制因子能显著降低肿瘤生长速度，缩小肿瘤体积，减少远处转移以及N-myc基因扩增消失。与之相应的改变为毛细血管密度降低和存活的肿瘤细胞减少。另有实验表明，血管形成抑制因子能与化疗药物产生协同作用，机制可能为血管形成抑制因子能增加肿瘤细胞对化疗药物的摄取，降低肿瘤间质的压力和造成缺氧状态。其优于化疗药物的特点在于：(1)血管形成抑制因子治疗毒性低;(2)不易造成耐药;(3)给药方便，静脉注射即能直接起作用;(4)小剂量、大作用。目前，至少有两种具有不同结构和不同作用形式的血管形成抑制因子已进人了临床试验。其中TNP-470、干扰素α已进了临床Ⅲ期试验，但其对肿瘤的抑制作用的特异性还有待提高。

3神经母细胞瘤的分期

国际神经母细胞瘤分期系统于1986年建立并于1988年进行修订。该系统基于肿瘤的原发器官以及转移情况进行分期。

1期：局限于原发器官，无转移灶;

2A期：次全切除的单侧肿瘤;同侧以及对侧淋巴结明确无转移;

2B期：次全切除或者是全切除单侧肿瘤;同侧淋巴结有明确转移，而对侧淋巴结明确无转移;

3期：肿瘤跨中线侵袭，伴随或未伴随局部淋巴结转移;或者是单侧肿瘤伴有对侧淋巴结转移;或者是跨中线生长的肿瘤并伴有双侧淋巴结转移;

4期：肿瘤播散到远处淋巴结，骨髓，肝脏，或者是其他器官(除4S期所定义的器官之外)。

4S期：小于1岁患儿;肿瘤局限于原发器官;肿瘤扩散局限于肝脏，皮肤，或者是骨髓(肿瘤细胞少于10%的骨髓有核细胞)。

始于2005年，全球几个主要的儿童肿瘤研究协作组，开始就1990年至2002年间在欧洲、日本、美国、加拿大以及澳大利亚地区收治的8800例神经母细胞瘤进行回顾性比对研究。根据该回顾性研究的结果，神经母细胞瘤根据风险程度的不同，进行重新分期(INRGSS)。该回顾性研究发现，12-18个月的神经母细胞瘤患儿具有良好的预后;据此，新的分类体系将不具有N-myc突变的12-18个月患儿从以前的高危组，重新划分至中危组。该风险分类体系具体如下：

L1期：病灶局限且无影像学确定的危险因素;

L2期：病灶局限但具有影像学确定的危险因素;

M期：病灶发生转移;

MS期：病灶发生特异性转移;

新的风险分层体系将基于新的INRGSS分期体系、发病年龄、肿瘤级别、N-myc扩增状态、11q染色体不均衡突变以及多核型因素，将神经母细胞瘤患者分为：极低危组、低危组、中危组以及高危组。

4神经母细胞瘤要如何预防

我的宝宝今年3岁了，可是在前段时间他经常气促、咳嗽，腹部也鼓鼓的涨着，我对他的病情十分担心，后来到医院进行检查发现是得了神经母细胞瘤这种病，但是耐心的经过医生的一些治疗后，宝宝病情有所好转，但是医生告诉我们预防也很重要，下面向大家分享一下预防的方法。

1通过对宝宝的健康饮食与关注他的身体状况来提高宝宝抵御肿瘤的免疫力，能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。

2要给宝宝多进食含有维生素A的食品，例如胡萝卜，因为维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用，维生素A支持正常的黏膜和视觉。

3让宝宝吸取维生素C、E也是必不可少的，维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质，同时平时也要多注意宝宝的身体状况。

5患神经母细胞瘤手术后需要注意什么

闺蜜的儿子去年被诊断患了神经母细胞瘤，做完手术后还要进行化疗。所以术后的护理由闺蜜来承担。经过治疗和注意日常护理。闺蜜的孩子大大好转并慢慢康复。下面和大家分享一下治疗神经母细胞瘤的注意事项。

1闺蜜的儿子发病时经常发烧，食欲不好。还有不愿意活动。不愿意活动是就说脚难受。闺蜜就带他去医院检查，医生诊断出他患神经母细胞瘤。后来经过手术治疗闺蜜的护理。他恢复的很好，也很快康复了。

2做完手术后，孩子的身体还没有恢复，要是闺蜜要带孩子出去，她就会给孩子带上口罩，还有，孩子做完手术抵抗力查。闺蜜一天给他量两次体温，测量有没有发烧。之后孩子就没有受到细菌侵入。还有一发烧就马上带他到医院检查了。检查时还告诉一声孩子做做什么手术。提醒了医生开药物时注意和孩子发烧的原因。这样每次孩子发烧都很快就好了。也没有对做完手术后的一些治疗造成影响。孩子护理的很好。恢复的也很好。

3闺蜜每天都把孩子的餐具消毒。每用一次就要消毒一次。还有孩子的衣服要勤洗。要洗的干净。避免细菌侵入孩子的身体。孩子病没有受到细菌侵染。身体在慢慢恢复中。在健康的环境中成长。

4闺蜜每天给孩子和一杯胡萝卜汁，还要准备水果给孩子吃，补充孩子的营养和增强孩子抵抗力。现在孩子基本已经康复并健康快乐。